AUC 是指药品血药浓度下的曲线下面积，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量，是一个反映药物暴露最重要的药物代谢动力学参数。药物研发期间，在多个时间点对药物水平进行取样检测，有助于确定给药与 AUC 之间的关系。AUC 会受外部因素和患者特异性因素的影响，外部因素包括药物剂量和给药方案，患者特异性因素包括年龄、性别、身高、体重、联合用药和习惯、遗传学（药物代谢酶、药物转运蛋白和/或药物靶标的遗传变异）和清除率（这取决于肾功能和肝功能）。因此，单剂量给药后 AUC 的个体间差异很大[3]。
卡铂在铂类药物中是骨髓抑制毒性最强的药物，其血小板减少较粒细胞减少更为严重。卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度。
动物实验表明，卡铂的肾脏清除完全由肾小球滤过而完成，无肾小管的参与，胆汁排泄低于 2%[1]；
早期研究注意到，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍，因此研究者曾推荐按照 GFR 调整卡铂剂量；
Calvert 等[1]认为，主要根据 GFR 在 60～100 mL/min 时确立的单药卡铂剂量 400 mg/m2，对于高 GFR 者并不适合；
1984 年 Egorin 等提出[2]，静脉给卡铂后，血小板最低值与游离卡铂 AUC相关。
而决定卡铂 AUC 的因素有两个：给药剂量和肾脏清除率，如果我们想要控制 AUC，只要知道患者的肾脏清除率，选择一个合适的给药剂量就能控制患者的 AUC。根据肾脏清除率的变量改变影响游离卡铂 AUC 与所给剂量的线性关系，研究人员提出了卡铂按 AUC 给药的计算方法。这种给药方案是在开始使用卡铂后 8 年开发的，在该研究中，r = 0.886（r2= 0.785），明显优于以往基于 BSA 的给药方案，这代表了减小该药个体间差异的真正进步[1]。
总结起来使用 AUC 计算卡铂剂量的原因有两点：1. 卡铂毒性与 AUC 正相关；2. 卡铂是仅从肾脏代谢的药物。
根据 AUC 计算：
使用 51-铬标记的 EDTA（51-Cr EDTA）清除率准确测出的 GFR，并以此开发出卡铂使用剂量的 Calvert 公式[1]。临床上大多数情况下，往往使用血清肌酐估算 GFR，一般根据 Cockcroft-Gault 方程进行计算。利用丁香园旗下的 APP 用药助手，在计算搜索「GFR」，选择「eGFR（Cockcroft-Gault）」即可以快速计算肌酐清除率。然后根据 Calvert 公式计算卡铂的剂量：总剂量（mg）= 设定 AUC（5-6）×（GFR＋25）。
单克隆抗体药物
单克隆抗体药物大部分为靶向治疗药物，靶向治疗则有赖于药物与受体之间的特异性结合，药物的作用靶点存在一个饱和性问题，即当肿瘤细胞上的所有靶点都已经被药物结合时，即使增加药物剂量，也不能增加疗效，反而会带来额外的不良反应。因此对于靶向治疗药物，应该使用最佳生物效应剂量（OBD）。
01
按体重给药
对于大分子蛋白质（>100000Da），美国 FDA 推荐起始剂量根据体重来计算，而非 BSA[9]，因为这些药物不是通过常规的肾脏或肝脏机制清除，而是通过细胞内分解代谢的非线性清除，因而大部分单克隆抗体药物都采用按体重给药。
但需要注意的是，临床常用的抗肿瘤药物利妥昔单抗、西妥昔单抗需按照 BSA 计算给药。
02
按固定剂量给药
近几年，以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫治疗单克隆抗体药物开始呈现出不考虑体重、采用固定剂量的给药趋势。原因在于，这类药物往往分布在血浆和细胞外液中，并且其增加的比例低于体重增加的比例，这表明可能没有必要按照体重来调整给药剂量。而且，单克隆抗体的治疗窗往往较宽，因此可能适合按固定剂量给药。
研究人员分析了临床试验的药动学数据，结果表明接受固定剂量和基于体重剂量的患者在药物暴露方面个体间差异相当。例如，在对帕博利珠单抗的临床合理剂量进行早期探索过程中，通过多个药代动力学研究和临床研究，从不同角度证实了 2 mg/kg 每三周给药一次（Q3W）可能是帕博利珠单抗的最佳给药方案。在确立了基于体重的最佳给药方案后，研究进一步在第二阶段探讨了简化的固定剂量给药方案对于帕博利珠单抗的可行性，并成功确立了 200 mg Q3W 的固定剂量给药模式[6]。
图 1.帕博利珠单抗剂量确定策略
这种固定剂量给药方式不仅简化了配药过程，减少了药物浪费，还实现了与体重依赖型剂量（2 mg/kg Q3W）相似的药物暴露水平，尤其在中低体重患者中表现出更大的优势。随后，受新冠疫情等因素影响，基于帕博利珠单抗的长半衰期特性，研究者们进一步验证了 400 mg 每六周给药一次（Q6W）的方案，该方案在保证疗效的同时，减少了给药次数，从而提高了患者的治疗依从性[4]。
小分子靶向药物
小分子靶向药物通常采取固定剂量给药的方式，这是因为早期临床研究中发现，基于体重或体表面积（BSA）的给药方式并未能有效减小个体差异，反而存在较大的变异性[1]。小分子靶向药物通常具有较高的安全性，常见的不良反应包括轻度皮疹、腹泻等，并且往往在远低于最大耐受剂量的情况下就能使靶点达到饱和状态。此外，固定剂量的给药方式更为简便易行，因此小分子靶向药物普遍采用这种给药策略。
小结
抗肿瘤药物的剂量选择需平衡药物有效性和安全性。给药剂量的计算有按照体重、体表面积、AUC 和固定剂量等方式，传统化疗药物、靶向药物和免疫药物在给药剂量的计算方面存在差异。临床工作者应严格按照说明书规定的给药剂量算法进行计算，同时需考虑患者的自身状态，制定个体化用药方案，力求给患者带来更好的生存结局和生活质量。
参考文献
[1]Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 1989; 7:1748.
[2] Egorin MJ, Van Echo DA, Olman EA, Whitacre MY, Forrest A, Aisner J. Prospective validation of a pharmacologically based dosing scheme for the cis-diamminedichloroplatinum(II) analogue diamminecyclobutanedicarboxylatoplatinum. Cancer Res. 1985 Dec;45(12 Pt 1):6502-6
[3] 吴永佩, 蒋学华, 蔡为民, 史国兵. 临床药物治疗学总论 [M]. 北京: 人民卫生出版社
[4] Lala M, et al. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75.
[5] Lindauer A,et al. TranslationalPharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Tumor Growth Inhibition Supports Dose-Range Selection of the Anti-PD-1 Antibody Pembrolizumab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017 Jan;6(1):11-20.
[6] Li TR, et al.Pivotal Dose of Pembrolizumab: A Dose-Finding Strategy for Immuno-Oncology. Clin Pharmacol Ther. 2021 Jul;110(1):200-209. doi: 10.1002/cpt.2170. Epub 2021 Mar 8.
[7] Gurney H. Dose calculation of anticancer drugs: a review of the current practice and introduction of an alternative. J Clin Oncol. 1996 Sep;14(9):2590-611.
[8] Verbraecken J, Van de Heyning P, De Backer W, Van Gaal L. Body surface area in normal-weight, overweight, and obese adults. A comparison study. Metabolism. 2006 Apr;55(4):515-24.
[9] Food and Drug Administration. Guidance for industry: Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers. www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance/UCM078932.pdf (Accessed on June 18, 2014).
[10]Griggs JJ, Bohlke K, Balaban EP, et al. Appropriate Systemic Therapy Dosing for Obese Adult Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021; 39:2037.
作者：毛阳、靳浩槟；编辑：lsh
题图：图虫创意
投稿：luoshuhan@dxy.cn返回搜狐，查看更多